能杀死所有实体肿瘤，“抗癌神药”要来了？

以下文章来源于 21 新健康 ，作者朱萍

编 辑丨徐旭

(相关资料图)

图 源丨图虫

近日，美国一家知名的癌症研究和治疗机构希望城市发布了一份引发热议的报告。报告中称，研究人员成功研发出一种含有 AOH1996 分子的药物，其在临床前研究中表现出强大的杀灭所有恶性肿瘤的能力，同时对健康细胞无害。该药物已在希望城市开始人体 I 期临床试验，并在《细胞化学生物学》期刊上以论文形式发布。

该消息一出就引发了国内外广泛关注。不过，尽管 AOH1996 的研究结果看似令人鼓舞，但业内多位专家以及创新药企科学家在接受 21 世纪经济报道记者采访时均表示，这离实际进入临床治疗还有很远的距离。一位创新药企科学家向 21 世纪经济报道记者分析称，癌症异质性是癌症治疗的一个主要挑战，每种癌症、甚至同一癌症患者体内的不同肿瘤细胞，都可能有不同的生物标记和信号通路。因此，即使 AOH1996 在临床前研究中显示出对所有实体瘤的杀伤力，也不能确定其在真实世界中的效果。

目前，不少专家对 AOH1996 持谨慎态度。北大医学部一位教授向 21 世纪经济报道记者指出，其在查阅学术数据库后发现，几乎没有 AOH1996 在临床前研究的文献痕迹，猜测其中可能存在一定的宣传噱头。另有创新药企董事长表示，AOH1996 值得关注，但是否能够完成临床试验和上市仍有待观察和验证。

据悉，AOH1996 是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子 PCNA ( 增殖细胞核抗原 ) 抑制剂。PCNA 仅是一种小分子抑制剂，小分子抑制剂有 4200 多种，从 2001 年第一个酪氨酸激酶抑制剂治疗慢髓白血病仅有 42 种成药。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会 ( CSCO ) 创始人及监事长马军教授也指出，该药仍处美国的临床试验前期，虽然可对抗泛肿瘤细胞，但仅是前期临床试验，还要进行二、三期和确定临床试验才能证实。PCNA 只是其中一个靶点，离成药还有很长时间。

" 杀死所有实体恶性肿瘤 "？

8 月 1 日，一份报告引发广泛关注。

美国最大的癌症研究和治疗组织之一希望城市发布公告称，研究人员开发了一种含有 AOH1996 分子的药物，在临床前研究中似乎可以消灭所有实体瘤，同时保持健康细胞不受伤害。

目前，这种研究性化疗药物正在希望城市进行人体 I 期临床试验，已有的研究结果已经以论文的形式发表在了《细胞化学生物学》期刊上。

AOH1996 以 1996 年出生的印第安纳州癌症患者 Anna Olivia Healey 的名字命名。Anna 在 9 岁时死于神经母细胞瘤。在她生命的末期，其父亲希望为神经母细胞瘤的治疗做一些贡献，因此向希望城市的研究人员 Malkas 的实验室捐赠了 25000 美元。

Anna 最终不幸离世，但其父母建立的基金会筹措的资金促成了代表着希望城市 20 多年研究巅峰的 AOH1996 的研制。

基因组不稳定性是许多癌症发生发展的源头。DNA 异常或损伤可引起 S 期 DNA 无法修复，中心体异位扩增，纺锤体组装检查点异常，导致复杂的染色体重排，包括基因丢失、扩增和易位，最终引起肿瘤的基因异质性。

希望城市研发出的 AOH1996 则是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子 PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂。研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了 AOH1996，发现 AOH1996 通过破坏正常细胞生殖周期来选择性杀死癌细胞。AOH1996 的作用目标是 DNA 的转录复制冲突，防止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂、有缺陷的 DNA 在 S 期复制。

Malkas 在解释 AOH1996 作用原理时表示，"PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航空公司航站楼枢纽。数据表明 PCNA 在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计一种仅针对癌细胞中 PCNA 形式的药物。我们的抗癌药就像暴风雪关闭了一个主要的航空枢纽，关闭了所有进出的航班，只留下携带癌细胞的飞机。"

希望城市给出的试验对比图显示，未经处理的癌细胞和经过 AOH1996 处理的癌细胞数量差异显著。AOH1996 导致癌细胞死亡 / 凋亡，但它并没有中断健康干细胞的生殖周期。

同时，研究发现，AOH1996 使癌细胞更容易受到导致 DNA 或染色体损伤的化学制剂的影响，例如化疗药物顺铂，这表明 AOH1996 可能成为联合疗法以及开发新化疗药物的有效工具。

目前，希望城市称 AOH1996 已被证实在乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞的临床前研究中取得成效。

" 抗癌神药 " 是否真存在？

癌症是全球主要死亡原因之一。2022 年 2 月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据（数据为我国 2016 年癌症负担情况）。数据显示，2016 年，我国新增癌症患者 406.4 万例，新增癌症死亡患者 241.35 万例。

快速增长的癌症患病数据让癌症治疗成为备受关注的话题。上述创新药企科学家在接受 21 世纪经济报道的记者采访时表示，目前在临床上得到证明可以杀死肿瘤的方式只有化疗、免疫、靶向三种。

化疗药是一类能直接杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长增殖的药物，它针对的是生长增殖快的细胞，但是它在攻击肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞产生影响，因此化疗药物都会有副作用。

免疫治疗的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞，这类药物激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量活跃的免疫细胞成为抗癌武器，抑制癌细胞生长。但是被激活的免疫细胞除了攻击癌细胞，也有可能攻击自身正常细胞，产生暂时的自身免疫疾病。

靶向治疗针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变。靶向治疗可以精准破坏肿瘤细胞生长所必须的基因通路或营养供应，所以理论上靶向药物只会抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成伤害。靶向治疗需要进行基因检测才能明确靶向治疗的获益人群，同时由于肿瘤的异质性和进化，靶向药物也可能在一段时间后出现耐药。

然而，目前国内专家对于 AOH1996 这种声称可以杀死所有实体恶性肿瘤的靶向药物仍持怀疑态度。

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，可使肿瘤的生长速度、侵袭与转移、药物敏感性、预后等各方面产生差异。肿瘤驱动基因和靶向药物的发现发展让人们看到了战胜肿瘤的希望，然而异质性的存在又让肿瘤治疗陷入了难以攻克的困境。

下一代测序（next-generation sequencing, NGS）对诸如恶性胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌等的肿瘤异质性的分析证实了肿瘤组织中存在不同类型的亚克隆，不同患者可能存在通用克隆型，不同癌种的克隆型数目不等。

基于肿瘤的异质性，上述创新药企科学家对 " 杀死所有实体肿瘤的药物 " 这一说法提出质疑，并且表示此类药物 " 估计不存在 "。

目前，在动物模型验证药物可行性后，AOH1996 也已进入 I 期临床试验阶段，官网也正在招募对于 I 期临床试验感兴趣的个人。根据美国临床试验资料库的数据显示，这个阶段的试验预期在 2024 年 3 月底前结束。

缺少药物在真实患者身上的使用数据的同时，国内一些专家还对于 AOH1996 的学术研究支撑产生了质疑。有专家在接受采访时表示，虽然 AOH1996 涉及的原理是存在的，但是在查阅了 pubmed 后发现，AOH1996 没有任何临床前研究的文献痕迹。

" 所以对这个药本身，我是存疑的，除非它还有其它的名字。AOH1996 是一个噱头的可能性比较大。" 北大医学教授向 21 世纪经济报道记者指出。

一直以来，新药的研发都是万里征途。在完成了系统的临床前研究后，需要 5 至 7 年的时间完成 I 期至 III 期的临床试验。在完成了这三个阶段的临床试验后，需要对临床数据进行统计学分析，证明药物安全有效，确保新药质量可控。在满足以上要求后，药品上市许可持有人，也就是药企或者研发机构，才能向药监部门提交新药上市申请。而获得上市许可和进行药物上市后监测，往往也需要 3 至 5 年的时间。

由此可见，药物的研发是一项周期长、投资高、风险大的系统工程，每一个环节都不能有半点错误。新药研发的道路上步步荆棘，最终可以成功投入使用的药物少之又少。

而目前，AOH1996 才进入到测试药物的安全性和推荐使用剂量的 I 期临床试验阶段，未来的道路还很漫长。在抗癌药物研发的过程中从不缺少带来希望又默默消失的药物。

对此，上述药企董事长也表示："‘杀死所有实体肿瘤的药物’更像‘标题党’吸引关注。目前 AOH1996 还停留在临床前研究，值得我们关注，但是离临床试验和上市还很远。"

SFC

本期编辑 刘雪莹 实习生 谭雅涵

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